Síntesis asimétrica organocatalítica de derivados de ciclohexano
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2018-02-02
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Altmetric
Descripción
El desarrollo de metodologías de síntesis orgánica que favorecen a la formación de productos asimétricos representan una gran ventaja en el mercado farmacéutico,este tipo de estrategias son facilitadas por la organocatalisis que se desarrolla con el uso de moléculas orgánicas de bajo peso molecular y de fácil accesibilidad. Los ciclohexanos polisustituidos son ampliamente utilizados en la actualidad como principios activos de fármacos contra la influenza como el Oseltamivir o como precursores de los espirociclos que presentan efecto anticáncer, de acuerdo con esto el desarrollo en metodologías eficaces para la formación de ciclohexanos representa una gran importancia para la industria farmacéutica. Este trabajo evaluó la tendencia de reactividad entre una serie de enales alifaticos (2-butenal,2-pentenal, 2-hexenal,2-heptenal, 2- octenal) y el α-nitro cetonas específicamente el benzoilnitrometano en presencia de dos diferentes catalizadores: prolina y el catalizador de Jorgensen (al 10% molar respecto al benzoilnitrometano) con el fin de evaluar el efecto de estos en las reacciones para la formación de ciclohexanos polisustituidos tras la reacción de Michael y la reacción aldolica intramolecular. De forma general las reacciones se desarrollaron con diclorometano como solvente, a temperatura ambiente, luz visible, con una duración de 3 horas en agitación constante. Las reacciones se siguieron por cromatografía en capa fina; los productos fueron separados y purificados por cromatograía en columna y llevados a análisis de resonancia magnética nuclear de protón para elucidación. Las reacciones mostraron una tendencia a formar el esperado producto ciclohexano polisustituido, hemiacetales y ciclobutanos polisustituidos, también se evidencio una menor cantidad de subproductos en las reacciones donde se utilizó el catalizador de Jorgensen debido al impedimento estérico presentado por el mismo al realizar la activación via ion iminio. Debido a la tendencia de formar ciclobutanos polisustituidos en las reacciones donde se involucró el 2-pentenal y 2-hexenal, se evaluó el efecto de la luz ultravioleta manteniendo las otras condiciones, de esta forma se mostró un aumento de la estereoselectividad por este tipo de ciclos. De acuerdo con lo anterior se caracterizó la reacción tipo Michael- Aldol entre el benzoilnitrometano y enales de diferentes de cadenas carbonadas de radicales entre 1 y 4 carbonos (2- utenal a 2-octenal), dicha reacción mostro la formación de nuevos enlaces C-C, los cuales son de gran interés sobre todo por la generación de centros estereogénicos que representan importancia biológica que puede ser utilizada con propósitos farmacológicos.
Resumen
The development of organic synthesis methodologies that favor the formation of asymmetric products represent a great advantage in the pharmaceutical market, this type of strategies are facilitated by the organocatalisis that is developed with the use of organic molecules of low molecular weight and easy accessibility . The polysubstituted cyclohexanes are widely used nowadays as active principles of anti-influenza drugs such as oseltamivir or as precursors of the spirocycles that present anticancer effect, according to this the development in effective methodologies for the formation of cyclohexanes represents a great importance for the pharmaceutical industry. This work evaluated the reactivity tendency between a series of aliphatic enalts (2-butenal, 2-pentenal, 2-hexenal, 2-heptenal, 2- octenal) and the α-nitro ketones specifically the benzoylnitromethane in the presence of two different catalysts: proline and Jorgensen's catalyst (10% molar relative to benzoylnitromethane) in order to evaluate the effect of these in the reactions for the formation of polysubstituted cyclohexanes after the Michael reaction and the intramolecular aldolic reaction. In general, the reactions were carried out with dichloromethane as solvent, at room temperature, visible light, with a duration of hours under constant agitation. The reactions were followed by thin layer chromatography; the products were separated and purified by column chromatography and taken to proton nuclear magnetic resonance analysis for elucidation. The reactions showed a tendency to form the expected polysubstituted cyclohexane product, hemiacetals and polysubstituted cyclobutanes, and a smaller amount of byproducts was also observed in the reactions where the jorgensen catalyst was used due to the steric hindrance presented by the latter when activating via ion. iminio due to the tendency to form polysubstituted cyclobutanes in the reactions where the 2- entenal and 2-hexenal were involved, the effect of the ultraviolet light was evaluated maintaining the other conditions, in this way an increase in stereoselectivity was shown by this type of cycles. In accordance with the above, the michael-aldol type reaction was characterized between benzoylnitromethane and enals of different carbon chains of radicals between 1 and 4 carbons (2-butenal to 2-octenal), said reaction showed the formation of new C-C bonds, which are of great interest above all for the generation of stereogénicos centers that represent biological importance that can be used for pharmacological purposes.
Palabras clave
Síntesis asimétrica, Derivados de Ciclohexano, Organocatálisis, Prolina, Catalizador de Jorgensen, Resonancia magnética nuclear